Eesti Looduse fotov�istlus
12/2002



   Eesti Looduse
   viktoriin


   Eesti Looduse
   fotovõistlus 2012




   AIANDUS.EE

Eesti Loodus
artiklid EL 12/2002
Kuri ja salaprane papilloomiviirus

Soolatkaid tunneme lapseplvest: need tekitavad kll tli, aga kuidagimoodi oleme neist tavaliselt ikka lahti saanud. Sama viiruse eri tbid phjustavad ka halvaloomulist emakakaelavhki, mille kujunemist on igeaegse kontrolli ja raviga vimalik vltida.

Neluss, hunt ja krnkonn olid need kolm kurja looma, kelle eest maavanaema mind hoida kskis. Hundid kadusid majatagusest metsast veel enne, kui jalad lapse saluservani kandsid, ning rstikuidki kohtab seal kandis nd liharva. Aga krnkonnad on nneks alles. Vanaema armastas nppu viibutades hoiatada, et kes krnkonna pihku vtab, saab ktele inetud soolatkad. ksjagu oli vanamemme jutus igustki: soolatkaid tekitav viirus kandub edasi just puutekontakti abil. Kuid konna naha ei muuda krobeliseks mitte viiruse tekitatud tkad, vaid seroossed nrmed. Tsi, nende eritis on mrgine ja vib lapse ke nahale tepoolest pisut valu teha.

Tgastbe on kirjeldatud juba esimese aastatuhande alguses. Celsus on oma raamatus De Medicina kirjutanud: .. mnikord on nad ksi ja mnikord kasvavad nad hulgakesi koos kas ktel vi jalataldadel. Kige halvemad neist aga asuvad genitaalidel. Aastasadu oletati, et soolatkad on nakkuslikud ning tekivad siis, kui on mngitud merevahuga, puudutatud krnkonna vi pistetud ksi munakeeduvette.

Esimene teaduslik testus soolatgaste nakkuslikkuse kohta on teada 1891. aastast: doktor Joseph Frank Payne kirjeldas juhtumit, kui lapse soolatgaste kirurgilisel eemaldamisel nakatus teda opereerinud arst. Kuigi haiguse viirusliku olemuse testas G. Ciuffo juba 1907, nnestus alles Richard Shopeil 1933. aastal phjalikumalt iseloomustada kliku papilloomiviirust ja seeprast peetaksegi just teda papilloomiviiruste avastajaks.

Soolatkaid ja mitmeid teisi epiteelkoe papilloomkasvajaid (ld. papilla nsa, nibu) tekitavad papilloomiviirused. Papilloomiviirused kuuluvad sugukonna Papovaviridae alamsugukonda Papillomavirinae ja nad on liigispetsiifilised DNA-viirused. Seega on nende prilikkusaine DNA ning nad tekitavad kasvajaid ainult hel peremeesliigil. Niteks koera ning veise papilloomiviirused inimest ei nakata. Kuigi phjalikult on uuritud kliku, hobuse, koera ja veise papilloomiviirusi, tuntakse kige paremini just inimese papilloomiviirusi. DNA nukleotiidjrjestuse alusel on nad jaotatud eri tpideks.

Inimesi papilloomiviirusi ehk HPV-sid (ingl. Human Papilloma Virus) teatakse le saja tbi. le poole neist tekitavad healoomulisi kasvajaid ktel (niteks soolatkaid), jalgadel, suunes, kehal. Ligikaudu nelikmmend HPV-d nakatavad aga suguelundeid. Ka neist enamik phjustab healoomulisi, kuid tlikaid kasvajaid kondloome. Peale selle on teada mned ohtlikud, nn. suure riskitbi viirused, mille tttu vib areneda emakakaelavhk. Papilloomiviirused vivad tekitada ka krivhki ja anogenitaalpiirkonna vhkkasvajaid ning vga harva nahavhki (tabel-joonis).

Papilloomiviirused pole mitte ksnes liigispetsiifilised, vaid ka koespetsiifilised: nad nakatavad ainult kindla organi epiteelkude. Nii niteks ei tekita soolatkaid phjustavad viirused emakakaelavhki ja kondloomiviirused konnasilmi.


Papilloomiviirus on ehtne parasiit, nagu teisedki viirused. Ta paljuneb ja saab kpseks ainult nakatatud peremeesraku DNA- ja valgusnteesiaparaati ra kasutades. Haavakese kaudu naha epiteelkoes tungib viirus basaalrakkudeni ja siseneb endotstoosi ehk rakumembraani sissesopistumise abil rakku. Tuuma sisenenult vtab viirus oma turvise viisakalt maha ning viiruse DNA ja valgud asuvad tegutsema, sundides raku viiruse DNA-d paljundama ja viirusele vajalikke valke tootma.

Papilloomiviirus teeb seda vga kavalalt. Kuna basaalrakud muudkui paljunevad, siis on viirusele kasulik neid mitte ra tappa, vaid lasta rahulikult poolduda. Vhe sellest viirus muudab oma valkude E5, E6 ja E7 abil rakkude paljunemise isegi aktiivsemaks, ning viirusega nakatunud kiiresti jagunevad rakud moodustavadki tka. Et rakku mitte ra tappa, laseb viirus rakul toota ainult sada kuni kakssada viirusgenoomi koopiat ja seda osa viiruse elutsklis nimetatakse vegetatiivse paljunemise etapiks.

Seejrel jaotatakse raku jagunemisel viiruse DNA vrdselt ttarrakkude vahel. Sellekski on viirusel kaval nipp: viiruse DNA seondub oma valkude abil ttarkromosoomidega. Ttarrakkudes laseb viirus oma genoomi taas ainult 100200 koopiani paljundada, et siis jlle jrgmistes ttarrakkudes edasi paljuneda. See on viiruse elutskli stabiilse paljunemise etapp. Paraku pole viirus lpmatuseni tasane ja vaoshoitud.

Basaalkihist ogakihti ja granulaarkihti liikuvad rakud kaotavad paljunemisvime ja muutuvad sarvrakkudeks. Nd kaob ka papilloomiviiruse delikaatsus ja jrgneb ldine rnnak: algab ohjeldamatu viiruse DNA ja kapsiidivalkude sntees aktiivse paljunemise etapp. Kui rakk on tootnud piisavalt vrast DNA-d ja valke, algab rakus uute viiruste tootmine. Kapsiidivalgud pakitakse kokku viisnurgakujulisteks kapsiidideks ja nendest omakorda pakitakse kokku kerakujuline kapsiid (joonis), mille sisse jb varjule viiruse DNA ja ongi valmis kps viirusosake ehk virioon. Valkudest kapsiid kaitseb viiruse prilikkusainet kahjustavate vlisfaktorite eest. Kuidas viirused rakust vlja psevad, pole teada, sest papilloomiviirus pole ltiline ehk peremeesrakku surmav viirus. Tenoliselt vabanevad viirused rakumembraani vljasopistamise ehk eksotstoosi teel. Aga sna pea on ka sarvestunud peremeesraku pevad loetud ja sarvestunud rakkude purunemisel vabanevad tuhanded uued virioonid (viirused), et otsida uut epiteelkoevigastust ja paljundada end ha uutes peremeesrakkudes.


Peen suli. Papilloomiviirused on viiruste seas hed viksemad. Nende genoom kodeerib ainult kmne valgu snteesi. Kaheksa neist on varajased ehk E-valgud (ingl. early varajane), mida snteesitakse peremeesrakus kohe prast nakatumist, viiruse elutskli alguses. Need valgud allutavad peremeesraku DNA ja valgusnteesi aparaadi viiruse valkude ja DNA snteesi vajadustele ning peremeesrakud transformeeruvad ehk muutuvad kiiresti paljunevateks kasvajarakkudeks. Kaks lejnud valku on hilised ehk L-valgud (ingl. late hiline), mida snteesitakse viiruse elutskli hilises faasis natuke aega enne uute viirusosakeste kokkupakkimist. Neist kahest valgust moodustub viiruse turvis kapsiid.

Varajastest valkudest on E1 ja E2 regulaatorvalgud, mis reguleerivad viiruse DNA snteesi ja koordineerivad teiste viirusvalkude snteesimist. Valgud E5, E6 ja E7 on nn. onkovalgud, mis sunnivad normaalselt kasvava raku kiiremini kasvama ning paljunema ja muudavad selle pikaealiseks kasvajarakuks. Enamasti muudavad onkovalgud rakke kasvajarakkudeks kahel moel: aktiveerivad rakkude kasvuretseptoreid vi rikuvad rakutskli kontrollmehhanisme (joonis).

Papilloomiviirused pruugivad mlemat mehhanismi. Onkovalk E5 aktiveerib kasvufaktorite retseptorid ja seetttu saavad nakatatud rakud pidevalt valeinformatsiooni, mis laekuks otsekui vljastpoolt, ja sunnib neid ha kasvama ja poolduma. Onkovalgud E6 ja E7 rikuvad ra rakutuumas paikneva kasvukontrolli aparaadi. E6 seob enda klge he kige olulisema kasvuregulaatori p53. Vhe sellest, E6 mitte ksnes ei takista p53 tegevust, vaid kitub eriti salakavalalt, teatades rakule, et p53 on mittevajalik ja tuleb hvitada. Just nii petetud rakk talitabki p53 lagundatakse valke lhustavas ubikvitiinirajas. E7 seob ja inaktiveerib teise olulise regulaatorvalgu pRb. Srase nime on valk saanud selle kasvaja (retinoblastoomi) jrgi, milles ta esimest korda avastati.

Healoomulisi kasvajaid tekitavate papilloomiviiruste onkovalgud kituvad sna vaoshoitult ja jtavad ka peremeesrakule endale mningase snaiguse: healoomulised tkad vivad kasvada teatud suuruseni. Suure riski papilloomiviiruste DNA sisestub peremeesraku kromosoomidesse ja seetttu kaotab viirus kontrolli oma valkude E6 ja E7 le. Omapi jetud E6 ja E7 rikuvad tielikult peremeesrakkude rakutskli, rakud omandavad ebardliku vljangemise (selliseid rakke nimetatakse koilotstideks), hakkavad pidurdamatult vohama ning tekivadki vhkkasvajad.


Pahategija taltsutamine. Tavalised tkad ja ksnad on eesktt kosmeetiline probleem, vhkkasvajateks nad ei arene. Kuid papilloomiviiruste sna rahumeelses perekonnas on ka oma paharetid suure riski viirused, mis tekitavad halvaloomulisi epiteelkoekasvajaid ehk kartsinoome. Kige levinum ning kurjem papilloomiviiruste tekitatud kartsinoomidest on emakakaelavhk (joonis). Igal aastal diagnoositakse maailmas 500 000 uut emakakaelavhi juhtu ja sellesse haigusesse sureb 200 000 naist. Eestis diagnoositakse keskmiselt 200 esmajuhtu aastas.

Emakakaelavhk ehk -kartsinoom on ks vheseid halvaloomulisi kasvajaid, mille tekkephjus on tpselt teada nakatumine papilloomiviirusega. Vhki tekitavaid papilloomiviirusi nimetatakse suure riski tpi viirusteks ja neid on HPV-de hulgas umbes kakskmmend. Kolmel neljandikul juhtudest tekitab emakakaelavhki viirus, mille tbinumber on HPV 16.

Suguelundeid nakatavad papilloomiviirused kanduvad edasi ainult seksuaalkontaktide kaudu, kuid erinevalt enamikust sugulisel teel levivatest mikroorganismidest mitte kehavedelikega, vaid nahakontakti kaudu. Kuna papilloomiviirusi vib peale suguelundite leida ka nahal kogu genitaal- ja anaalpiirkonnas, siis kaitseb kondoom papilloomiviiruse eest ainult osaliselt. Mehed on kll viiruse edasikandjad, kuid ise haigestuvad nad vga harva.

Papilloomiviirusega nakatutakse aktiivse suguelu alguses. Kahekmne viie aastastest naistest on nakatunud kuni 75%. Selles eas naiste immuunssteem on tugev, mistttu viirus trjutakse organismist mne aasta jooksul. Kolmekmne viie aastastest naistest kannab seda viirust ainult viiendik (joonis). Vhkkasvaja kujunemise oht on neil naistel, kel jb papilloomiviirusnakkus psima. Siis vib viiruse DNA tungida inimese kromosoomidesse ning 1520 aastaga kujuneda vlja vhkkasvaja. Seejuures pole ldsegi oluline, kas naisel on viimastel aastatel olnud seksuaalsuhteid: kunagi organismi sattunud viirus psib uinunud olekus aastaid. Kuna suure riski viiruse vastu pole ravimeid, siis aitab emakakaelavhi vastu ainult korraprane tervisekontroll ning igeaegne ravi. Korralikku seiressteemi rakendavates riikides on surevus emakakaelavhki vga vike.

Isegi nakatumine suure riski viirusega ei thenda tingimata emakakaelavhi kujunemist tuhandest nakatunud naisest tekib see ainult hel, sest vga sageli saab organism jagu ka suure riski viirustest. Peale viiruse on vhi tekkeks vajalikud veel mitmed abistavad, nn. riskitegurid: suitsetamine, suur hulk seksuaalpartnereid, nakatumine teistesse sugulisel teel levivatesse haigustesse, peroraalsete kontratseptiivide pikaajaline kasutamine. Muuseas, viimane fakt ei thenda seda, et kontratseptiivide kasutamisest peaks loobuma. Vastupidi, need vahendid tagavad hea elukvaliteedi, kuid nende kasutajate teadlikkus peab olema krge: lisaks tavaprasele arstlikule kontrollile on ilmtingimata vajalik teha ka viirusteste, et mrata vimaliku nakataja tp. Kui viirusnakkust pole vi kui nakatav viirus on vikese riski viirus, siis vib jrgmise kontrolliga oodata mitu aastat. Kui nakatud suure riski tbi viirusega, siis tuleb tervisekontrollis kia paar korda aastas ja korrata tuleb ka viirusteste. Emakakaelavhi avastamiseks kontrollivad arstid emakakaela seisundit. Peale visuaalset kontrolli vtab tohter emakakaelalt tstoloogilise (rakkude) proovi (pap-test). Rakke uuritakse mikroskoobiga ja kui leitakse ebanormaalseid rakke, siis tehakse phjalikud uuringud. Peale tstoloogilise proovi tuleb kindlasti teha ka HPV-proov, sest tstoloogiline proov on vhetundlik. Kokkuvttes aitab see kokku hoida nii aega kui ka raha ja eelkige ssta elu. Kui teha korraga tstoloogiline ja HPV-proov, on mrksa tenolisem avastada kasvaja varakult.


Pstev valguskiir. Papilloomiviiruste tekitatud healoomuliste kasvajatega saab sageli hakkama organismi immuunssteem. Kindlasti on lugejad thele pannud, et soolatkaid on sageli lastel, kuid tiskasvanud kurdavad nende le harva. Paraku hakkab inimese immuunssteem prast keskiga nrgenema ning viirused psevad uuesti kergemini lgile, tekitades taas mitmesuguseid tgas- ja nsakasvajaid.

Viimastel aastatel on ravimifirmad loonud mitu thusat preparaati soolatgaste, konnasilmade, kondloomide ja teiste papilloomide raviks. Kahjuks pole seniajani mjusaid ravimeid halvaloomulisi kasvajaid tekitavate papilloomiviiruste trjumiseks vi hvitamiseks. le kmne aasta on ptud luua vaktsiine, mis stimuleeriksid inimese immuunssteemi ega laseks ohtlikel suure riski viirustel organismi nakatada. Tnavu on esimesed vaktsiinid judnud juba kliiniliste katsetuste viimasesse, kolmandasse faasi ning vhemasti teadlased on optimistlikud: esimesed tulemused on lihead. Siiski valmib viirusevastane vaktsiin alles mne aasta prast ravimite juurutamise aeg on tavapraselt pikk.


Natuke kasulik. Kuigi papilloomiviirused avastati peaaegu seitsekmmend aastat tagasi, on valdav osa teabest kogutud alles kahekmne viimase aasta jooksul ja seda eesktt tnu molekulaarbioloogia ja rakubioloogia arengule. Praegu on papilloomiviirused hed paremini uuritud viirused. nneks pole teadlased seda aastakmnetega kogutud tarkust kasutanud mitte ksnes viiruste hingeelu mistmiseks, vaid ka ravimite ning diagnostikameetodite vljattamiseks ja geeniteraapia vektorite loomiseks. On teada, et tavaliselt papilloomiviiruse genoom ei liitu kromosoomidega, vaid elab rakutuumas omapi ja viiruse DNA paljundamine peremeesrakus on viiruse elutskli varajases etapis hsti kontrollitud. Just seda viiruse kontrollmehhanismi on teadlased ppinud osavalt kasutama. Viiruse genoomi natuke mber korraldades on vimalik seda kasutada vraste geenide transpordiks. Teadusuuringutes on sageli vaja geene nii hest rakust kui ka hest organismist teise mber tsta. Muudetud papilloomiviiruste abil saab seda edukalt teha. Veelgi enam, geeniteraapias (defektsete geenide asendamine tervete geenidega) ja geenvaktsineerimise puhul (organismi immuunvastus kutsutakse esile vra geeni sisseviimise abil) on vga head just papilloomiviirustest tehtud vraste geenide lekandjad. Papilloomiviiruste regulaatorvalgud tagavad, et vrgeen ttab, silib ning jaotub vrdselt ttarrakkude vahel. Tartu likooli molekulaar- ja rakubioloogia instituudi viroloogia ppetoolis prof. Mart Ustavi juhatusel ttav trhm on maailma ks edukamaid teaduskollektiive papilloomiviiruste paljunemismehhanismide uurimise alal. Sellest rhmast on vlja kasvanud ka need teadlased, kes on nd Soome firmas FIT Biotech loonud uue HI-vaktsiini prototbi.

Kui soolatkad jlle npu peale vi varbale on tulnud, siis tasub lisaks apteekrile otsida abi ka vanadest peletamissnadest: hingetugi kulub ikka ra ning kust mujalt seda paremini saab, kui naljast ja pisukesest mstikast. Ka Eestist on soolatgaste peletamissnu rohkesti kirja pandud. Eesti rahvaluule arhiivis silitatavatest sadadest loitsudest on enamik seotud Kuu mjuga soolatgast tuli Kuule nidata ja elda: Ne Kuu, mis mul on, sul ei ole!, Noormees, sh herneid! vi Kuu valge, peva valge, ksna kla pleb! Seepeale kadusid ksnad kindlasti.


Tiit Talpsep (1954) lpetas TR bioloogi-biokeemikuna 1977. Tiendanud end Moskvas, Szegedis, Uppsalas, Stockholmis, Helsingis. Ttanud teaduri ja ppejuna Tartu likooli spordimeditsiini kateedris ning molekulaar- ja rakubioloogia instituudis ning keemilise ja bioloogilise fsika instituudis. Praegu biotehnoloogia ja diagnostikafirma O Quattromed mgi- ja arendusdirektor.


[Joonis 6 krvale selgitav tekst]

Naha pindmine osa, marrasknahk ehk epidermis on prisnahast eraldatud kileja basaalmembraaniga. Vahetult basaalmembraani peal asetsevad kasvu- ehk basaalkihi rakud. Need on paljunemisvimelised rakud, mis tagavad epidermise jrjepideva uuenemise. lespoole nihkudes kaotavad rakud paljunemisvime, talletavad suure koguse lahustumatuid valke keratiine ja muutuvad oga- ning granulaarkihi rakkudeks, mis lpuks tielikult sarvestuvad. Sarvestunud rakud kaitsevad nahka vigastuste ning mikroorganismide eest. Lpuks sarvrakud surevad ja kooruvad soomustena nahapinnalt maha.


[joonis 9, rakkude kasvu kontrollimine]


Rakkude kasvu ja paljunemist kontrollitakse kahel moel. Iga raku membraanis on mitmesuguseid retseptoreid, mis vtavad vastu teistelt rakkudelt, hormoonssteemilt ja mujalt vliskeskkonnast laekuvaid signaale. Paljud sellistest signaalidest annavad rakule ksu kas kasvada vi kasv peatada. Retseptorilt kantakse see teave vastavate signaalmolekulide abil raku tuuma, kus geenide t korraldatakse mber vajadust mda ja laekunud informatsiooni jrgi. Vga mitmesugustel phjustel vivad kas retseptorid vi signaale vahendavad valgud rikki minna (mutatsioonide vi fsikaliste vi keemiliste vlistegurite vi viiruste toimel). Sellisel puhul pole rakkude kasv enam kontrollitav ja rakud hakkavad ohjeldamatult paljunema tekivad kasvajad. Sageli saab rikutud ka rakkude apoptoosimehhanism (kompleks valke, mis tapavad vanaks jnud vi raskelt vigastatud raku) ja kasvajarakud muutuvad surematuks (*muidugi surevad ka kasvajarakud kunagi, kas suurte kasvajate sisemises osas vi koos kogu organismiga, kuid vrreldes tavalise raku elueaga on nad otsekui surematud).

Rakkude kasvu ja paljunemist kontrollitakse ka teise mehhanismi abil. Raku tuumas asub terve komplekt nn. rakutskli kontrollimise valke. Rakutskliks nimetatakse raku eluperioodi hest jagunemisest teiseni ja see koosneb eri etappidest. Raku jagunemine on M-faas ehk mitoos. Selleks et jaguneda, peab rakk oma massi kahekordistama. G1 ehk vahefaasis snteesitakse valke ja RNA-d, aga DNA snteesi ei toimu. DNA hulga kahekordistamine toimub snteesi ehk S-faasis. G2-faasis teeb rakk viimaseid ettevalmistumisi jagunemiseks. Vga paljud rakud organismis (sealhulgas epiteeli lemiste kihtide rakud) ei jagune ldse, kuigi enamik eluprotsesse rakus on aktiivsed. Sel juhul on rakud G0 ehk puhkeolekus ega paljune. Seda, millises faasis rakk parasjagu on ja kuidas rakk hest faasist teise suundub, koordineerivad erilised valgud rakutskli regulaatorid. Kui mnes neist tekib mutatsioon ja ta muutub mittetoimivaks vi mne regulaatorvalgu td blokeerib mni teine, niteks viiruslik onkovalk, kaob rakutskli kontroll ning rakud vivad hakata vohama ja muutuda kasvajarakkudeks.



SNASTIK


Endotstoos (kr. endon ja kytos sees ja rakk) protsess, kus rakumembraani sissesopistumisel tuuakse membraanile kinnitunud molekulid, viirused jne. rakku. Eksotstoosiga viiakse membraani vljasopistamise abil molekulid, viirused jne. rakust vlja.

Epiteelkude naha pindmine osa ehk marrasknahk.

Geenvaktsiinid organismi immuunvastus kutsutakse esile mitte vra valgu, vaid hoopis vra geeni sisestamisega organismi. Vra geeni geneetilise informatsiooni alusel snteesitakse organismis vrast valku, mille vastu tekivad antikehad.

HPV (ingl. human papilloma virus) inimese papilloomiviirus. Teatakse le saja tbi. Phjustab nii hea- kui ka halvaloomulisi epiteelkoekasvajaid.

Kapsiid (ld. capsa laegas) viiruse nukleiinhappeid mbritsev valgukiht, mis koosneb kapsomeerhikutest ehk kapsomeeridest.

Kondloom (kr. kondyloma tgas) tkalaadne nakkuslik nahakasvaja suguelunditel ja praku piirkonnas (anogenitaalpiirkonnas).

Kartsinoom (kr. karkinos vhk) pahaloomuline epiteelkoe kasvaja, vhk.

Papilloom (ld. papilla nsa) nsajas healoomuline epiteelitekkeline nakkuslik naha- vi limaskestakasvaja.

Pap-test emakakaelalt vetud ja vrvitud rakkude preparaat, mida vaadatakse mikroskoobiga. Ebanormaalse vljangemisega rakud viitavad emakakaelakasvaja tekke ohule. Tpsemaks diagnoosimiseks mratakse HPV tp ja tehakse koeanals.

Peroraalsed kontratseptiivid suu kaudu manustatavad rasestumisvastased (hormoon)preparaadid.

Rakutskkel raku eluperiood hest jagunemisest teiseni.

Ubikvitiin vike valk, millega rakk mrgib lagundamisele mratud valgud.

Ubikvitiinirada ubikvitiiniga mrgitud valkude lagundamine vastavate lagundamisensmide abil proteasoomis (raku organell).

Virioon nakkusvimeline viirus (NB! Meditsiinisnastikus on virion).




Tiit Talpsep
28/11/2012
26/11/2012
05/10/2012
09/07/2012
26/06/2012
26/06/2012
22/05/2012