Eesti Looduse fotov�istlus
09/2003



   Eesti Looduse
   viktoriin




   AIANDUS.EE

Eesti Loodus
immunoloogia EL 09/2003
Immuunsüsteemi evolutsioon loomariigis kestab lõputult

Kõikidel hulkraksetel on arenenud neile sobivad kaitsesüsteemid, et ennast viiruste, bakterite, seente ja parasiitide eest kaitsta. Mida kõrgemalt arenenud on loom, seda keerukamaks on kujunenud ka tema immuunsüsteem.

Hulkraksuse tekkega arenesid loomadel välja kattekoed, rakulised ja humoraalsed kaitsesüsteemid. Seda sugugi mitte ainult täiuslikumaks. Näiteks pole inimene võimeline tootma niisama palju ja niisama head lima kui tigu ning kaladel toimivat komplemendi süsteemi võib pidada inimese omast märksa tõhusamaks. Kuid igat kaitsesüsteemi saab hinnata vaid talle omases kontekstis.

Kaasasündinud (mittespetsiifilist) immuunsust tuntakse kõigil seni teada olevatel loomadel. Elu jooksul omandatud (adaptiivne) immuunsus lisandub sellele vaid selgroogsetel loomadel (joonis 1). Omandatud immuunsus lubab teatud rakkudel immuunreaktsiooni käigus klonaalselt paljuneda niisama kiiresti kui patogeenid ning see süsteem mäletab sissetungijat.

Kuid ei saa väita, et omandatud immuunsus on tingimata parem kui kaasasündinud. Ka viimane täidab oma funktsiooni hästi. Kui see nii poleks, oleksid selgrootud juba ammu välja surnud. Hoopis vastupidi, näiteks lülijalgsed on kõige liigirikkam loomade rühm maakeral.

Kaasasündinud immuunsus suudab eristada nakkuslikke võõraid ja mittenakkuslikke enda struktuure. See põhineb retseptoritel, mis tunnevad ära vaid mikroobidel leiduvaid kindlaid molekule. Kaasasündinud immuunsus on tunduvalt ürgsem kui elu jooksul omandatud immuunsus, kuna selle süsteemi elemente leidub evolutsiooniliselt ammu lahknenud hõimkondades, nagu näiteks putukad ja selgroogsed.


Kaasasündinud ja omandatud immuunsus on omavahel tihedalt seotud Kaasasündinud immuunsus käivitab omandatud immuunsuse ja kontrollib nakkust selle käivitumise ajal, kuna imetajate B- ja T-lümfotsüüdid vajavad paljunemiseks 3–4 päeva.

Omandatud immuunsus on evolutsioonis välja arenenud ajal, mil keelikloomad (merisutt ja silm) eraldusid ülejäänud selgroogsetest loomadest (joonis 2). Keelikloomadest on lõuatud ainsad selgroogsed, kellel omandatud immuunsüsteem täielikult puudub.

Osaliselt välja arenenud omandatud immuunsust pole veel ühelgi loomal leitud. Isegi kõige primitiivsematel lõualistel (haidel) on omandatud immuunsus kohe kogu täiuslikkuses olemas, leidub nii immuunoglobuliine (Ig), T-lümfotsüüdi retseptoreid (TCR) kui ka koesobivusantigeene (MHC).

1960. aastatel oletasid paljud immunoloogid, et antikehi leidub kõikjal loomariigis samuti nagu fagotsütoosi. Hiljem selgus, et antikehad on olemas vaid lõualistel selgroogsetel loomadel.

1980. aastail avastati, et Ig- ja TCR-lookused korralduvad igas B- ja T-lümfotsüüdis ümber enne vastava valgu sünteesi, nii et iga rakk saab endale eriomase retseptori. Selline lookuse juhuslik ümberkorraldumine võib organismile olla potentsiaalselt ohtlik. Kuidas ja millistel raku retseptoritel see omadus kõigepealt tekkis, pole täpselt teda. Ilmselt pole ürgne originaal enam praegu maal elavate loomade hulgas säilinud. Arvatakse, et Ig ja TCR-i eellane võis olla molekul, mis on tänapäevani säilitanud Ig-molekuli meenutava struktuuri. Kuid molekuli algne funktsioon ei pruugi olla praeguseni säilinud.


Omandatud immuunsüsteemil on ka olulisi puudujääke. Geenides toimuvate juhuslike ümberkorralduste tõttu tekkinud antigeeni retseptorid on mõnel juhul võimelised toimima organismi enda kudede vastu (vt. Uibo ja Petersoni artikleid autoimmuunsusest). Võib kaasneda ka ebakohane ülereageerimine (allergia).

Enne kui antigeenile eriomased B- ja T lümfotsüütide kloonid suudavad organismi kaitsta, peavad nad paljunema ja diferentseeruma. Selleks vajalikud umbes neli päeva kestavad mõnelgi juhul liiga kaua, võrreldes kiiresti paljuneva sissetungijaga, kes leiab meie kehas eest suurepärase kasvulava (37 °C, külluses toitu, hea varustatus hapnikuga jne).

Omandatud immuunsüsteem pole võimeline iseseisvalt talitlema, vaid seda korraldavad kaasasündinud immuunsüsteemist lähtuvad signaalid. Kaasasündinud immuunsus suudab avastada nakkuse olemasolu ja iseloomu (bakteriaalne või viiruslik) ning käivitada sellele vastava immuunreaktsiooni, olles seega tunduvalt universaalsem ja kiirema reageerimisega.


Kaasasündinud kaitsemehhanisme teatakse kõikidel loomadel ja siia kuuluvad organismi kattekoed (nahk, limaskestad), samuti rakulised ning humoraalsed kaitsesüsteemid. Selgrootute loomade kaasasündinud immuunsus on väga hästi arenenud, hõlmates nii rakulisi (fagotsütoos) kui ka humoraalseid kaitsereaktsioone (interferoon, antiseptilised molekulid; tabel 1, joonis 3).

Kuidas kaasasündinud immuunsus nakkuse ära tunneb? Nii selgrootutel kui ka selgroogsetel loomadel on nn. pattern recognition receptors (PRR), mis tunnevad ära patogeenidele omaseid molekulaarseid struktuure (Pathogen-Associated Molecular Patterns – PAMP). Need on kindlad molekulid või struktuurid, mida leidub vaid prokarüootidel, nagu lipopolüsahhariid (LPS), lipoproteiinid ja peptidoglükaan. Sellised molekulid on seega ideaalne märklaud, et immuunsüsteemi ohu vastu aktiveerida.

PAMP toodavad vaid mikroobid ja seega on ka kaasasündinud immuunsüsteem võimeline vahet tegema “oma” ja “võõra” vahel. PAMP on mikroobidele eluliselt vajalikud molekulid. Järelikult nad kuigivõrd ei muteeru ja veelgi enam: sama tüüpi mikroobidel on nad alati ühesugused, nagu näiteks lipopolüsahhariidid gram-negatiivsetel bakteritel.

On teada, et PAMP pole mitte ainult patogeenidel, vaid neid leidub ka tavalistel, hulkraksetes kommensiaalidena püsivalt elavatel bakteritel (Lactobacillus jt.). Kommensiaalide vastu aga tugevat immuunreaktsiooni ei teki. Selle põhjused ei ole veel päris selged.

Kaasasündinud immuunsuse retseptorid (PRR) on loomariigis hoolimata evolutsioonilisest kaugusest üldjuhul väga konserveerunud. Näiteks Toll-like receptor (TLR) talitleb samamoodi nii putukatel kui ka imetajatel: tunneb kindlale patogeenide klassile (näiteks bakteritele või seenhaigustele) eriomaseid molekule. Selle retseptori kaudu kutsutakse esile esmane mittespetsiifiline immuunvastus ja põletikuline olukord kudedes, aktiveeritakse dendriitrakud (DC) ja lõpuks ka antigeenispetsiifiline immuunvastus.


Kuidas tekkis fagotsütoos? Fagotsüüdid on organismi koristajarakud, mis õgivad ja lagundavad patogeene ning organismi enda kahjustatud või surevaid kudesid. Erinevalt elusatest on surevatel rakkudel ekspresseeritud teistsugused membraani valgud. Normaalselt polegi põletikukoldes surevaid rakke näha, kuna fagotsüüdid neelavad need kohe. Järgides kemotaktilisi signaale, on fagotsüüdid võimelised ise veresoontest väljuma ja põletikukoldesse rändama.

Selgroogsetel loomadel on fagotsüteerivad rakud makrofaagid ja neutrofiilid. Selgrootutel loomadel on nendest erinevaid õgirakke, kuid talitluse sarnasuse tõttu võib neid kõiki fagotsüütideks nimetada.

Fagotsütoos kujunes arvatavasti koos hulkraksusega. Praeguse seisukoha järgi tekkis see organismi enda rakkudest, tõenäoliselt rakutoitumise tagajärjel. Ainuõõsne loom hüdra on seni teadaolev kõige primitiivsem hulkrakne, kellel on fagotsütoos tõestatud. Hüdral on välja arenenud MHC-ga sarnane süsteem ja seetõttu eristavad tema fagotsüüdid oma ja võõrast.

Arvatakse, et selgrootute fagotsüüdid võivad olla evolutsiooniliselt seotud selgroogsete fagotsüütidega. See ürgne immuunsüsteem kujunes välja arvatavasti juba esmas- ja teissuussete ühisel esivanemal umbes 670 miljonit aastat tagasi.


Selgroogsete pikk kujunemislugu. Kogu maailmas teatakse üle 48 000 liigi selgroogseid. Umbes pooled neist on neljajalgsed ehk imetajad, linnud, roomajad ja kahepaiksed, ning pooled kalad. Hoolimata sarnasest väliskujust, on niinimetatud kõrgemad kalad (näiteks ahven) usutavasti rohkem neljajalgsete kui alamate kalade (silmud, haid ja raid) moodi.

Kõhrkalu on seni peetud alamateks kaladeks. Kuid mitokondri valkude võrdlus lubab eeldada, et kõhr- ja luukalad võivad olla rööbiti kujunenud rühmad. Sel juhul võisid neljajalgsed lahkneda nende kahe rühma algusest. Sama kinnitab ka kõhrkalade hästi arenenud immuunsüsteem, mis on paljuski lähedane imetajate omale.

Kõhrkalade, luukalade ja imetajate lahknemise ajaks (470 miljonit aastat tagasi) oli omandatud immuunsus juba tekkinud. See ajavahemik (140 miljonit aastat) on evolutsioonilises mõttes suhteliselt lühike ja kuna sel ajal toimusid loomariigis ka teised olulised kvalitatiivsed muutused (selgroogsuse teke, lõua kujunemine), on seda ajavahemikku kirjeldatud kui “suurt pauku” (Big Bang).On teada, et sel ajal oli maismaal tugev radioaktiivne kiirgus ja arvatakse, et see oli peamiseks mutatsioonide tekke põhjuseks. Omandatud immuunsüsteemi kujunemine ja kinnistumine oli kindlasti üks suurimaid muutusi selgroogsete loomade kujunemisloos.


Omandatud immuunsüsteem põhineb ümberkorralduvatel (rekombineeruvatel) B- ja T-lümfotsüütide retseptorite geenidel, ümberkorraldusi läbiviival valgul (RAG) ja koesobivusantigeenidel MHC I/II. Nende geene leidub kõigil seni uuritud lõualistel, ent neid pole selgrootutel ja lõuatutel. Seega tekkis kogu omandatud immuunsuse arsenal ja kinnistus pärast lõuatute lahknemist umbes 530 miljonit aastat tagasi.

Lümfotsüütide sarnased rakud koos mitterekombineeruvate rakumembraani retseptoritega pidid olema juba varem tekkinud kui sobiv substraat, kus uus omadus sai tekkida. Suurim muutus oli mitterekombineeruva raku pinnaretseptori kujunemine rekombineeruvaks.

Võimalikke substraatmolekule, millel on teatud struktuurne ja geneetiline sarnasus praeguste B- ja T-lümfotsüütide retseptoriga, on mitu, kuid sobivaimat kandidaati pole veel avastatud.


Lümfotsüütide eellasrakud arenesid tõenäoliselt vahetult enne selgroogsete teket, seega 530 miljonit aastat tagasi. Samalaadse morfoloogiaga rakke on leitud silmult (lõuatud, Agnata) ja neist on eraldatud ka üks lümfotsüütidele eriomane transkriptsiooni faktor (Spi-B). Silmult on leitud isegi TCR ja CD4 homoloogseid molekule, kuid Ig otsingud on seni tagajärjetud.

Kõhrkalade lahknemise ajaks (470 miljonit aastat tagasi) oli omandatud immuunsus juba tekkinud. Arvatakse, et selle protsessi esimeses etapis integreerus RAGi sarnast geeni sisaldav transposoon lõualiste eellase genoomi. See transposoon pärines tõenäoliselt bakteritelt. Transposoonid on liikuvad DNA-elemendid, mida on alati leidunud kõikides elusorganismides. Kuna RAG geeni nukleotiidne järjestus on sarnane tänapäevastes transposoonides leiduvate geenidega kui ka RAG valgu praegune funktsioon (lümfotsüütide genoomis toimuv rekombinatsioon) on tänapäevaste transposoonide poolt kodeeritud valkude funktsiooniga väga sarnane, siis arvatakse, et RAG-geen on evolutsiooniliselt pärit transposoonist.

Kuna RAG geeni ekspressioon piirdus vaid kindlate somaatiliste rakkudega, siis arenes selgroogsetel välja võime toota palju erisuguseid B- ja T-lümfotsüütide retseptoreid, kasutades selleks vähest genoomset materjali. Samuti arenes organismis kiiresti välja B- ja T-lümfotsüütide selektsioon, kuna juhuslikult genereeritud retseptorid on organismile potentsiaalselt ohtlikud. Selektsiooni käigus tuli nüüd säilitada kasulik ja kõrvaldada ohtlik.

Rekombinatsioonisüsteemi tekke eeltingimus oli eriliste rakkude olemasolu, kus rekombinatsioon oleks kontrollitud ja ühtlasi piiritletud. Vastasel juhul toimuks organismi kõikide rakkude täielik genoomne katastroof. Sellised rakud olidki ilmselt lümfotsüütide eellasrakud.

Ilmselt arenesid B- ja T-rakud välja rööbiti: B-lümfotsüüdid fagotsüütidest ja T-lümfotsüüdid ürgsetest tsütotoksilistest rakkudest. Praeguseks on teada, et RAG on ekspresseeritud vaid lümfotsüütides ja kõik lümfotsüüdid teevad läbi selektsiooni, kus enne valmimist ja aktiveerimist kõrvaldatakse autoreaktiivsed B- ja T-rakud.


Immunoglobuliine liigitatakse eri isotüüpideks. Monomeerne Ig koosneb kahest raskest ja kahest kergest ahelast. Mõlema ahela N otsmine osa moodustab muutliku ehk antigeeniga seonduva osa, kusjuures C terminaalne osa on konstantne ja seondub oma vastavate retseptoritega. Kord edukalt rekombineerunud raske ahela muutlik osa enam B-lümfotsüüdi elu jooksul ei muutu. Seevastu vahetatakse aga raske ahela konstantne osa aktiveeritud B-lümfotsüütides vähemalt üks kord välja (nn. isotüübivahetus), et nakkuse iseloomu ja asukoha põhjal anda edukamat immuunvastust. Seetõttu liigitatakse immunoglobuliine eri isotüüpideks Ig-molekuli raske ahela konstantse osa talitluse järgi. IgM on B -lümfotsüüdi arengus esimesena sünteesitud isotüüp. Isotüübivahetus katkestab eelmise isotüübi sünteesi. Näiteks allergilises reaktsioonis vahetub IgM–> IgE, limaskestade põletikul aga IgM–>IgA.

Selgroogsetel loomadel on kokku kümme antikehade isotüüpi (joonis 4). Nendest vaid üht (IgM) leidub kõigil selgroogsetel loomadel. Seetõttu arvatakse, et IgM on tekkinud isotüüpidest kõige varem..

Ülejäänud üheksa Ig isotüüpi on enamasti omased vaid teatud loomarühmale ja tõenäoliselt arenenud μm-geeni (see kodeerib IgM konstantset osa) edasise duplikatsiooni ja muteerumise tõttu. Imetajatel on viis antikehadeisotüüpi (IgM, IgD, IgG, IgE, IgA) ja normaalselt arenenud imetaja veres on kõik need isotüübid ühel ajal olemas (joonis 4).


B-lümfotsüüdi esmane retseptor (BCR) on raku pinnale seondunud monomeerne IgM. See on nii neonataalses kui ka B-lümfotsüüdi arengus esimesena ekspresseeruv Ig-isotüüp. Samuti on IgM ka esmane Ig-klass, mis ilmub vere seerumisse primaarse immuunreaktsiooni käigus. Sekretoorne IgM on imetajatel pentameer ja polümeriseerunud kujul on tal kümme antigeeni sidumise kohta.

IgA on peamine limaskestades leiduv Ig-klass. Imetajate sekretoorne IgA dimeriseerub ja sellisena on ta võimeline basaalmembraani läbima. Seega tagab ta organismi esmase kaitse limaskestade piirkonnas.

IgD on monomeer, seni avastatud vaid primaatidel, rodentidel ehk hiirtel-rottidel ning kaladel. IgD funktsioon on veel ebaselge. Kuna ta toimib peamiselt B-lümfotsüüdi retseptorina, siis oletatakse tema rolli B-T lümfotsüütide vastasmõjus ja mälurakkude kujunemisel.

IgG on monomeerne ning eriomane ainult imetajatele, kus ta on vereseerumi põhiline Ig. IgG kujuneb peamiselt teisese immuunreaktsiooni käigus ja ta seondub antigeenile tavaliselt tugevamini kui vastav IgM.

IgE leidub samuti vaid imetajatel, kellel on see ainus ülitundlikkust (allergiat) vahendav antikeha. Normaalsetel isenditel on IgE hulk vereseerumis väga väike, allergia või parasiitsete nakkuste tõttu suureneb see patsientide veres kuni tuhat korda.

IgY on alamatel selgroogsetel laialt levinud monomeerne Ig-isotüüp. Paljude kahepaiksete, roomajate ja lindude veres on IgY IgG talituslikuks analoogiks. Sellest hoolimata vahendab IgY lindudel ka allergilisi reaktsioone, samamoodi kui imetajate IgE. Selle tõttu arvatakse, et nii IgG kui ka IgE on tekkinud IgY duplikatsiooni ja muteerumise tulemusena (joonis 5). Kuigi IgY võib täita ka muid funktsioone. Näiteks akselotil (kahepaikne) on IgY kõikides limaskestades imetajate IgA-ga sarnasel sekreteeritud kujul.

IgX on polümeerne, arvatavasti heksameer. Seda isotüüpi teatakse kahepaiksetest vaid kannuskonnadel (Xenopus), aga mitte näiteks salamandritel. Samamoodi kui IgY on see konnade limaskestade peamine antikeha. Geneetiline sarnasus lubab arvata, et nii IgX kui ka IgY olid esmased μm-geeni duplikatsiooni tagajärjel tekkinud uued Ig-isotüübid.

IgW (IgNARC/IgX/(R)) ja IgNAR on seni leitud vaid kõhrkaladelt ning nii järjestuse kui ka struktuuri sarnasuse põhjal võib neid pidada sama isotüübi alamtüüpideks. Neist kõige omapärasem on IgNAR: see on Ig-isotüüp, mis ei suuda siduda kerget ahelat ja ekspresseerub seepärast homodimeerina.


1. Du Pasquier, Louis, Flajnik, Martin. 1999. Origin and evolution of the vertebrate immune system. –Paul, William E. (ed.): Fundamental Immunology, Lippincott-Raven Publisher, Philadelphia: 605–650.

2. Du Pasquier, Louis, Litman, Gary W. (Eds.) 2000. Origin and evolution of the vertebrate immune system. Current Topics in Microbiology and Immunology 248. Springer-Verlag. Berlin Heidelberg.



Sirje Timmusk
28/11/2012
26/11/2012
05/10/2012
09/07/2012
26/06/2012
26/06/2012
22/05/2012